Amikor a pápa az újonnan alakult Jézus Társaságától missziósokat kért, Ferenc Indiába utazott. Ignác őt nevezte ki az egész ázsiai rendtartomány elöljárójává. Munkája mégsem merült ki a „szokásos” tartományfőnöki teendőkben. Sokáig élt a dél-indiai tengerparton a gyöngyhalászok között, majd a mai Malajziában található Melakába, később pedig a napjainkban Indonéziához tartozó Maluku-szigetekre utazott. Mindenhol tolmácsok segítségével hirdette az örömhírt. Bár a legenda szerint birtokában volt a nyelvek adománya, egészen Japánba utazásáig nem „bajlódott” a nyelvtanulással. A szigetországban azonban szembesült azzal, hogy immár tarthatatlanok az egyház által addig képviselt, felsőbbrendűségen alapuló hittérítő módszerek. Megtanulta tisztelni az idegen, pogány kultúrát, hónapokig vesződött a japán nyelv tanulásával, és hajlandó volt hosszú teológiai beszélgetésekbe bonyolódni a buddhista papokkal és tudósokkal. És bár nem gondolt sok jót a többi vallásról, akkoriban egészen forradalmi módon azt a nézetet vallotta, hogy Isten végtelen kegyelméből üdvözülhetnek a nem keresztények, illetve azok is, akik korábban soha nem hallottak még Krisztusról.
Úgy tervezte, következő missziós állomása Kína lesz, ám végül nem jutott el az idegenek elől szigorúan elzárt országba. A kontinenstől tizennégy kilométerre található, portugál kereskedők által használt kis szigeten halt meg 1552. december 3-án, miközben várta, hogy egy hajó elvigye Kínába.
