János Antiochiában született, görög–szír szülők gyermekeként. Első mestere a pogány, szofista filozófus, Libaniosz volt, tőle tanulta a görög nyelv és irodalom szeretetét. A teológiával az antiochiai iskolában ismerkedett meg, 386-ban szentelték pappá. Személyes indíttatásból választotta a szegénységet és az aszketikus életet, és mindig szeretettel fordult a rászorulók felé. Mivel egyfajta sorsközösséget vállalt a hétköznapi emberekkel, hamar népszerűvé vált Antiochiában, s beszédeit is szerették, mert mindenki számára világosak voltak, és a bibliamagyarázat során gyakorlati, a mindennapokban alkalmazható életvezetési tanácsokat is adott. Hírneve messze elterjedt, így a Keletrómai Birodalom első császárának, Flavius Arcadiusnak kamarása Konstantinápoly püspökévé nevezte ki. János keményen bírálta a császári udvar és a papság fényűző, pazarló életmódját, ráadásul menedéket nyújtott négy szerzetesnek, akik Órigenész tanait támogatták. Végül Theophilosz alexandriai érsek és Eudoxia császárné közös erővel eltávolították a városból. Száműzetésben halt meg, de hírneve nem csorbult: már közvetlenül halála után szentként emlékeztek meg róla, és harminc évvel később földi maradványait diadalmenetben vitték Konstantinápolyba.
Számos szentbeszéde, bibliamagyarázata és levele maradt ránk, a keleti katolikus és ortodox egyházak pedig (a bizánci rítusban) a mai napig használják az Aranyszájú Szent János-liturgiát. Ez az örökség több zeneszerzőt inspirált, például Rachmaninovot és Csajkovszkijt is. A leginkább meglepő azonban minden bizonnyal a modern irodalomra tett hatása: a XX. század egyik legjelentősebb regényében, James Joyce Ulyssesében a szókimondó Mulligen is megkapta az „aranyszájú” (Chrysostomos) jelzőt. Ezzel pedig az ókeresztény egyházatya öröksége végleg a modernitás részévé vált.
