Bátyja utódaként átvette az apáti hivatalt, majd Leander halála után Sevilla püspökévé is őt választották meg. Akkoriban mindez világi hatalommal is együtt járt, és Izidor nagy bölcsességgel állt helyt, a rend és az igazság emberének bizonyult. Püspökként megreformálta a papi képzést – a sevillai iskola az ország legjelentősebb központja lett. Szívügyének tekintette az oktatást, a fiatalok képzését, a tudás eljuttatását mindenkihez. II. János Pál pápa ezért is nyilvánította őt az internetet használók és a számítástechnikával foglalkozók védőszentjévé.
A vizigótok megerősödő, és áttérésük után már Róma által is támogatott uralma alatt egyre inkább feledésbe merültek az antik intézmények, iskolák és a kultúra. Izidornak nagy szerepe volt az új civilizáció kialakulásában. Ugyanakkor tudta jól, mindez csak Istennel együtt lehetséges, és a jövő tevékeny építésének együtt kell járnia az imádságos szemlélődéssel. Vallotta: aki arra hivatkozva nem számol Istennel az életben, hogy sok a tennivalója, az végül magát az igazságot is elhibázza. Aki pedig csak az örökkévalóknak szenteli magát, az elfelejtkezik arról, hogy felelősséggel tartozik korának emberei iránt.
