A nyugati, latin kereszténység építészetében ritka kör alakú alaprajz miatt az épületkülönlegességek körébe tartozik: Itália legszebb ilyen bazilikájaként tartják számon. Az V. században az első vértanú, Szent István diakónus tiszteletére szentelték, egy Mithras-szentély romjaira épült. Története szorosan kapcsolódik a magyar történelemhez 1454 óta, amikor mellette megépült a magyar pálosok rendháza. V. Miklós pápa Kapusi Bálint kérésére, aki a pálos rend prokurátora és a Szent Péter-bazilika gyóntatója volt, átadta a templomot Remete Szent Pál rendjének. A török időkben kevesen tudtak Magyarországról Rómába eljutni, a pálosokhoz sem érkezett utánpótlás. Emiatt – Szántó István jezsuita kérésére – XIII. Gergely pápa létrehozta a Collegium Hungaricumot a magyar kispapok részére. Egy esztendővel később egyesítette a német és a magyar kollégiumot, és restauráltatta a templomot, gótikus ablakokkal és az oltár körüli nyolcszögletű szentélykorláttal gazdagítva pompáját. VI. Piusz pápa 1776-ban, a Szent Péter-bazilika bővítésekor lebontatta a közelben álló, Szent István királyunk tiszteletére emelt templomot és az általa alapított zarándokházat. Rendelkezett arról is, hogy a Santo Stefano Rotondo-templomban építsenek Szent István tiszteletére kápolnát, amelyben a kollégium diákjai ünnepelhetnek. (A kápolna mennyezetén olvasható erre utalás.) A kerektemplomban temették el 1523-ban Lászai János gyulafehérvári kanonokot, aki szentföldi és római zarándokútjai hatására, egy nevezetes reneszánsz emlék, a gyulafehérvári székesegyház Lászai-kápolnájának megépítése után erdélyi stallumát odahagyva római magyar gyóntatói megbízást fogadott el. „Roma est patria omnium”, vagyis: „Róma mindenki hazája”, olvasható a sírfeliratán.
1946-ban Mindszenty József bíboros saját kérésére címtemplomául kapta ezt a magyar emlékekben rendkívül gazdag templomot XII. Piusz pápától.
