Teológiai tanulmányait Torinóban végezte. Már szeminaristaként különösen érzékeny volt a társadalmi problémákra. 1892-ben kispapként Don Bosco példája nyomán saját oratóriumot nyitott, majd egy év múlva egy szakiskolát, ahol szakmát tanulhattak a fiatalok. 1895-ben szentelték egyházmegyés pappá.
Megalapította az Isteni Gondviselés Kis Műve klerikus szerzeteskongregációt az elhagyott gyermekek nevelésére és a munkások lelkipásztori gondozására. A közösség vidéken is több intézményt nyitott a mezőgazdaságban dolgozók számára.
1908-ban Szicíliában és Calabriában súlyos földrengés pusztított, amelynek körülbelül kilencvenezer halálos áldozata volt. Luigi Orione három évre Messinába költözött, hogy segítsen az újjáépítésben és a rászorulókon. Közben a kongregáció egyre növekedett, és 1913-ban megkapták az első missziós megbízást Brazíliába.
1915-ben, ebben a világháború miatt egyébként is nehéz évben, újabb földrengés sújtotta Olaszországot, ezúttal Marsicában. A természeti katasztrófa harmincezer halálos áldozatot követelt. Luigi Orione a legkülönfélébb jótékonysági akciók élére állt, hogy anyagilag és lelkileg segítse az embereket. Ugyanebben az évben megalapította a kongregáció női ágát, a Szeretet Kis Missziós Nővérei közösséget. Munkájuk imádságos támaszaként pedig életre hívott két kontemplatív ágat is.
A világháborút követően egymás után alapította az iskolákat, kollégiumokat, mezőgazdasági szakiskolákat és szociális intézményeket. Közben mind több távoli országban, Argentínában, Uruguayban és Chilében is szolgálatot teljesítettek a kongregáció tagjai.
Közössége vezetésén túl Luigi Orione számos fontos egyházi tisztséget töltött be, s eközben igyekezett segíteni az egyházat abban, hogy az feleljen a kor kihívásaira. Ugyanakkor mindig szem előtt tartotta, hogy ő elsősorban lelkipásztor, és hivatása a társadalom peremére szorult, szegény emberekhez szól.
1940 telén súlyosan megbetegedett, és már nem épült fel. Március 12-én San Remóban meghalt.
