Alapos teológiai képzettség, spekulatív készség, biztos ítélőképesség, érzékenység az idők jelei iránt, gyors reagálóképesség, s mindehhez józan tekintélytudat jellemezte.
Pápaként úgy látta, hogy az Egyház szervezeti egysége fontos biztosítéka a hitbeli egységnek, amelyet akkoriban több szekta is nagyon veszélyeztetett: a manicheusok Rómában és Itáliában, a priszcilliánusok Hispániában, a monofiziták pedig Egyiptomban. A legnagyobb küzdelmet a monofizita Eutükhésszel kellett megvívnia, aki szerint Krisztusban csak egy természet van, az isteni, tehát Krisztus szerinte nem volt igazán ember. Ez a tanítás Krisztus egész megváltó művét vonta kétségbe, és felkavarta a keleti Egyházat. A szabályos időközönként megtartott konstantinápolyi pátriárkai zsinaton Flavianosz pátriárka 448 novemberében Eutükhész tanítását mint eretnekséget elítélte, a szerzőt magát pedig megfosztották hivatalától. Eutükhész egyszerre fellebbezett a pápához és a császárhoz. Leó pápa 449. június 13-án kelt, híressé vált dogmatikus levelével válaszolt. Mesteri pontossággal fejti ki a Szentírásra és a keresztelési hitvallásra támaszkodva a Krisztus egy személyére és két össze nem keveredett természetére vonatkozó tanítást, mely szerint mindkét természet, az isteni is, az emberi is a másikkal összekapcsoltan végzi sajátos tevékenységeit.
Életének csúcspontja 451. október 10-én következett el. Miután a niceai zsinat előtt felolvasták dogmatikus levelét, a résztvevők egyöntetű lelkesedéssel kiáltották: „Ez az atyák hite és az apostolok hite! Péter szól Leó által! Valamennyien ezt hisszük!”
452-ben Leó a hunoktól mentette meg Rómát és lakosságát azzal, hogy bátran Attila elé vonult, és visszafordulásra bírta. 455-ben már nem tudta megakadályozni, hogy Geiserich vandáljai betörjenek a városba, de annyit sikerült elérnie, hogy az emberek életét megkímélték, és nem gyújtották fel az épületeket.
