A VI. században Rómát szinte megszakítás nélkül járványok, éhínség és nyomor sújtotta. A félig pogány, félig ariánus longobárdok 568-ban betörtek Itáliába, és meghódították Ravenna körzetét. Hatalmukba kerítették a Római Hercegséget és Rómától délre néhány területet, melyek eredetileg bizánci fennhatóság alá tartoztak. A század utolsó évtizedében került Péter székébe az az ember, akit az utolsó római és az első középkori pápának neveztek.
Nagy Szent Gergely ősei régi római arisztokraták voltak. Ifjúkorában közigazgatási pályára készült, és gyorsan magas beosztásokba került. Harmincéves kora körül, 572–73-ban a város legmagasabb közigazgatási hivatalát bízták rá: Róma prefektusa lett. Ebből a pozícióból jól átláthatta a város, sőt egész Itália helyzetét is. Ám sikerei dacára nem lelte belső békéjét. Csendes magányra vágyakozott, hogy a közügyek zajától távol csak szellemi értékekkel foglalkozhasson. Ezért lemondott a prefektusi tisztségről, és visszavonult apjának a Caelius dombon lévő palotájába. A családi házat kolostorrá alakíttatta.
Szemlélődő életének I. Benedek (vagy a következő pápa, II. Pelágiusz) vetett véget, azzal, hogy a római egyház diakónusává szentelte. Gergely a hét kerület egyikének élére került, és az Egyház karitatív, valamint anyagi ügyeit intézte. Amikor a pápa látta, hogy feladatát milyen gondosan teljesíti, az egyik legmagasabb tisztségbe emelte: kinevezte apokrisziárnak. (Az apokrisziár a pápa követe és állandó képviselője volt a császári udvarban, Konstantinápolyban. Ő gondoskodott az Egyház nyugati és keleti része között a legmagasabb szintű kapcsolatról.) II. Pelágiusz pápa II. Tiberiosz császárhoz küldte Gergelyt, aki nem sokkal később nagy tekintélyt szerzett a császári udvarban. Minden erejével azon fáradozott, hogy az itáliai népnek segítséget szerezzen a császártól. Ám e törekvését meghiúsította a ravennai helytartó. Gergely ezért 585/86-ban visszatért Rómába, lemondott hivataláról, és visszavonult az általa alapított Szent András-kolostorba. A pápa gyakran fölkereste, és tanácskozott vele.
589 őszén a Tiberis megáradt, és elöntötte a várost. A lakosság egy része a vízben lelte halálát, sokan pedig az áradás után föllépett járványok áldozatai lettek. Maga a pápa is e járványban halt meg. A római nép és a klérus ekkor csupán egyetlen jelöltet látott a pápaságra: Gergelyt. 590. szeptember 3-án szentelték püspökké. Pápaként püspöktársai iránti tiszteletből így nevezte magát: ,,Isten szolgáinak szolgája”.
A szegényebbeket éhínség fenyegette, ezért a Patrimonium Petrinek, a római egyház Campaniában, Dél-Itáliában és Szicíliában elterülő nagy birtokainak jövedelmét az ínség enyhítésére akarta fordítani. Ám a longobárdok hadjáratai, a császári hivatalnokok túlkapásai és az egyházi vagyonkezelők lelkiismeretlensége miatt ezek a birtokok alig-alig jövedelmeztek valamit. Gergely új vagyonkezelőket választott, akik hamarosan fölvirágoztatták a birtokokat. Nagyon szigorúan felügyelt arra, hogy az egyházi szolgálatban a bérlőkkel és a parasztokkal emberségesen bánjanak.
Sűrű levelezést folytatott a bajor hercegnővel, Theodelindával, aki a longobárd király, Authari felesége volt; majd Authari utódjával, Agilulf királlyal is – és ezzel előkészítette az egész longobárd törzs megtérését. Hispániában a nyugati gótok későbbi királya, Rekkared szintén Gergely hatására tért át az arianizmusból a katolikus hitre.
Gergely liturgikus szövegeket írt és felkarolta a liturgikus ének ügyét is. Irodalmi hagyatékában mindenütt fölfedezhető a lelkipásztori szempont. Több mint 850 levele maradt ránk. A lelkipásztor kézikönyve című műve nagy tekintélyre tett szert. Magyarázatokat írt Jób könyvéhez (magyarul Moralia címmel jelent meg), Dialógus című munkájában pedig az itáliai szentek életrajzait alkotta meg. A középkorban a legolvasottabb szerző volt. VIII. Bonifác a nagy nyugati egyházatyák közé sorolta, Szent Ambrus, Szent Jeromos és Szent Ágoston mellett.
