Liberius pápa diakónusa volt, akit hűségesen elkísért a száműzetésbe is, ahova Constantius császár küldte. Liberius halála után, 366-ban viharos pápaválasztásra került sor, amelynek következményei beárnyékolták Damazusz pápaságának első felét. Egy kis csoport ugyanis először egy Ursinus nevű diakónust választott meg pápának, egy sokkal nagyobb csoport pedig Damazuszt. A két tábor között véres összecsapásokra került sor, többen meghaltak.
Damazusz idejében zárult le az ariánusokkal folytatott hitvita, s ők maguk is sok pártra oszlottak. A szentháromságtan és a krisztológia kérdéseit a keleti teológusok – főképp Szent Atanáz, Nagy Szent Vazul, Nisszai Szent Gergely és Nazianzi Szent Gergely – tisztázták, és Damazusz elfogadta tanításukat. Nagy Theodosius, akinek személyében a niceai hitvalláshoz hű császár került a Keletrómai Birodalom élére, 380-as rendeletében a birodalom összes keresztényét felszólította, hogy csatlakozzanak ahhoz a hitvalláshoz, amelyet az igaz hitű püspökök személyes aláírása, köztük Damazuszé is hitelesít.
Damazusz a hit kérdéseiben teljesen egyetértett az I. konstantinápolyi zsinattal (381), joghatósági intézkedéseivel azonban már komoly gondja akadt. E zsinat harmadik kánonja ugyanis úgy határozott, hogy az új császárváros, Konstantinápoly püspökének elsőbbsége van az alexandriai és az antiochiai püspökkel szemben. E két régi, kiemelkedő fontosságú püspökség védelmében Damazusz zsinatot hívott össze Rómába, és 382-ben újra megalapozta ezek rangját az egész egyházban azáltal, hogy fölelevenítette a püspökségek „Péter-féle” rangsorát. Ennek értelmében a római egyháznak az összes többi püspökséggel szemben elsőbbsége van, mert Rómában halt meg a két apostolfejedelem, Szent Péter és Szent Pál, és sírjuk is ott van. A második helyen Alexandria áll, mert ezt a püspökséget Péter apostol parancsára Márk alapította, aki Péter tanítványa volt. A harmadik helyen áll Antiochia, mivel itt mindkét apostolfejedelem működött. Konstantinápolynak a második helyre való besorolását – azzal az indoklással, hogy császári város – Damazusz határozottan visszautasította. Ez a döntés nagyban hozzájárult a római püspökség tekintélyének növekedéséhez.
E fejlődéssel azonos irányba hatott a pápának az a törekvése, hogy előtérbe helyezze a latin nyelvet. A szentmisében kötelezővé tette használatát, csak a Kyrie maradt görög. Ez a rendelet magával hozta, hogy a szentmise olvasmányai számára gondoskodni kellett a Szentírás megfelelő latin fordításáról. Damazusz Jeromost bízta meg a feladattal.
Damazusz pápa nagy érdeme volt a vértanúk tiszteletének felélesztése. Sok feledésbe merült vértanú sírfeliratát maga készítette el verses formában. Különös gondot fordított Szent Lőrinc vértanú diakónus tiszteletére; minden bizonnyal tőle származik a gondolat, hogy Lőrinc Róma városának patrónusa legyen.
