Szegény család harmadik gyermekeként született. Apja korán meghalt, anyja két testvérével együtt óriási nehézségek közepette nevelte. Szakmát nem tudott elsajátítani, mert gyenge és ügyetlen volt. Inkább tanulni akart. Az elemi ismeretek megtanulására szegények intézetébe került. Huszonegy évesen Medina del Campóban belépett a karmelita rendbe, amely Salamancába küldte hittudományt és bölcseletet tanulni. 1567-ben pappá szentelték – ezt meg kellett neki parancsolni, mert ő méltatlannak érezte magát rá. Miután megismerkedett Avilai Terézzel, elkötelezte magát a karmelita rend reformja mellett. 1568-ban elsőként csatlakozott a megreformált, sarutlan rendhez, vagyis a szegény és kemény élet mellett döntött. Ekkor vette fel új szerzetesi nevét, a Keresztest. A sarus karmeliták erőszakkal akarták lebeszélni a reformokról: elfogták, bezárták, lelkileg gyötörték, megvesszőzték. Mivel misézni sem engedték, megszökött. A sarutlan karmelita apácák a klauzúrájukban rejtették el, majd Andalúziába szöktették, és egyik rendházukban helyezték el.
Élte is azt, amit írt, tanított, magyarázott. Annyira bensőséges kapcsolatban volt Istennel, hogy néha egy-egy szép teológiai gondolat vagy a kereszt látványának hatására is az elragadtatás állapotába került.
Bármerre járt, mindig vele volt a Biblia, rendszeresen énekelte a zsoltárokat és az Énekek énekét, különös szeretettel szavalta János evangéliumának 17. fejezetét. Életének és tanításának középpontjában a kereszt állt. A lemondás és az önmegtagadás örömét, a szenvedés értelmét és értékét hirdette. Halála csendes és nyugodt elmúlás volt, sírja kezdettől zarándokok úti céljává vált, mert a nép szentnek tartotta. János az egyik legjelentősebb kora újkori szent, a barokk misztika meghatározó alakja. Elmélkedő-teológiai és önéletrajzi írásait sokszor idézik modern katolikus gondolkodók is. XI. Piusz pápa az egyházdoktorok sorába iktatta. Írásait a spanyol irodalom remekműveiként tartják számon. Költőként is maradandót alkotott: kora spanyol irodalmának legjelentősebb szerzője, főként Istenhez íródott rajongó versei révén, melyekben érzését a szerelemhez hasonlítja.
