Tizenkilenc éves volt, amikor Libériusz pápa megkeresztelte. Állítólag ekkortájt kezdett el romlani a látása. Ám minden tudás legmélyét feltárni akaró természete tovább űzte: itáliai szerzetesi, majd keleti remeteközösségbe, Konstantinápolyba, s végül vissza, Rómába, ahol I. Damazusz pápa munkatársai közé tartozott. A pápa őt bízta meg az evangéliumok, majd az egész Szentírás latin fordításainak szövegvizsgálatával. Végül a fordítás nagy részét ő maga készítette el.
A pápa halála után Szent Jeromos Betlehemben telepedett le. Számos levele, kommentárja, fordítása és értekezése maradt ránk, de kétségkívül a Vulgata a leghíresebb munkája. Betlehemben ma egy barlang őrzi emlékét, ahol a legenda szerint remeteként fordította a Szentírást. Valójában azonban a kor fogalmai szerint hatalmas könyvtára és segítői is voltak – néha több száz sort is lediktált egy nap. Kolostora egy idő után a zarándokok egyik úti célja lett, betértek hozzá, hogy meghallgassák tanítását, vagy csak hogy hazavigyenek egy-egy műhelyében másolt szöveget. E nyüzsgő szellemi központnak fenntartása, a „mecénások” meggyőzése pedig valóságos gazdasági bravúr volt.
Miután fő művét befejezte, egészsége egyre romlott, élete végére teljesen elvesztette látását. Az utolsó években ráadásul szaracénok veszélyeztették kolostora biztonságát, az egyik támadás alkalmával még menekülnie is kellett. S bár életének számos részletét – főleg kiterjedt levelezésének köszönhetően – jól ismerjük, halálának pontos évszámát nem tudjuk: 419. vagy 420. szeptember 30-án hunyt el.
