A pestis őt is megfertőzte, de meggyógyult. Vagyonát szétosztotta a szegények között, és 1402-ben felvételét kérte a sienai minorita kolostorba. Nem sokkal később az obszerván sok hoz, a ferences rend legszigorúbb ágához csatlakozott. 1404-ben pappá szentelték. Ezután hosszú ideig egy magányos kolostorban élt a hegyek között. Amikor a rend egyik prédikátora hirtelen megbetegedett, és Bernardinnak kellett helyettesítenie, beszéde olyan mély benyomást keltett, hogy a nép azt követelte, ő legyen a nagyböjti szónok. 1417-től ünnepelt szónokként bejárta Itáliát.
A keresztes hadjáratok nyomán kibontakozó korai kapitalizmus nemcsak pénzt hozott Itáliába, hanem nyomort is. Bernardin önként vállalt szegénységében a nincstelenek és jogfosztottak bizalmát élvezte, de képes volt a gazdagok és hatalmasok megszólítására is. Olyan elveket fogalmazott meg a jómódúak szociális kötelességeiről, amilyeneket előtte senki sem. Híd volt a kibékíthetetlennek tűnő ellentétek között: gazdag és szegény, egyházi és világi hatalom között. Ám mindezzel ellenségeket is szerzett. Rágalmazói feljelentették Rómában, ezért V. Márton pápa eltiltotta a további prédikálástól. Nehéz helyzetében barátot talált Kapisztrán Szent János személyében, és az ő segítségével tisztázta magát. A pápa elismerte Bernardin ártatlanságát, és felajánlotta neki a sienai püspökséget, Bernardin azonban nem fogadta el.
Ellenségei a következő pápánál, IV. Jenőnél is bepanaszolták. Másodszor is letartóztatták, de miután tisztázta magát, és ismét szószékre lépett, az emberek óriási lelkesedéssel fogadták.
Folytatta missziós munkáját, a vidéket járva prédikált. 1436-ban azonban fel kellett hagynia ezzel, mert az obszervánsok általános helynökévé választották. Nagy hatással volt a rend fejlődésére: fáradhatatlanul terjesztette a renden belüli reformokat, és missziósokat küldött Ázsiába. Azonban szíve visszahúzta régi életéhez, és 1442-ben meggyőzte a pápát, hogy fogadja el lemondását. Haláláig, 1444-ig folytatta hitszónoki tevékenységét.
