A jezsuiták élete mély benyomást tett rá, így öt hónappal később maga is kérte felvételét a rendbe. Tanulmányai befejeztével pappá szentelték, és Magyarországon tevékenykedett. 1575-ben aztán újra Rómába ment, ahol a szentévre érkező magyar zarándokok gyóntatója lett. Gyakran látogatott el a magyar alapítású pálos rend kolostorához, ahol mindössze egy magyar származású szerzetes élt. Mégis úgy gondolta, ez a hely alkalmas volna egy magyar alapítású kollégium létrehozásához. Szántó Arator István ügyes levelezésével némi tekintélyre tett szert a római főpapok közt, így egyik írása – amelyben azt fejtegeti, hogy a reformáció, a katolikus egyházzal szemben, olyan fiatalokat képez ki a wittenbergi és a nürnbergi egyetemeken, akik jól tudják képviselni az új hit tanait – eljutott a pápához is. Művében javaslatot tett arra, hogy az új hit terjedésének megakadályozására papnevelő intézetet kell felállítani, ugyanakkor hozzátette, ez Magyarországon nem lehetséges a török fenyegetése miatt, erre Róma lenne az alkalmas hely. Kifejtette, a három részre szakadt országban csak a Felvidék maradt jórészt katolikus, az ország közepe török utalom alá került, míg Erdély két tűz között vívja harcát függetlenségéért és fennmaradásáért. Az Erdélyből származó Szántó István jezsuita arra gondolt, hogy – a német minta nyomán – kollégiumot alapít a magyar diákok számára, méghozzá a Santo Stefano Rotondo ősi temploma mellett lévő, a pálos rendtől megörökölt kolostorban. Az iratot, amelyben mindezt megfogalmazta, két bíboros juttatta el a pápának. XIII. Gergely hozzájárult az alapító okmány kitöltéséhez – így 1579. március 1-jén, az Apostolici muneris kezdetű bullával megalapította a római Collegium Hungaricumot. A kollégium vezetésével a jezsuita rendet bízta meg.
A Collegium Hungaricum azonban nem volt hosszú életű. Hamarosan anyagi nehézségek merültek fel, s a pápának logikusnak tűnt a magyar és a német kollégium egyesítése – főként, mert már korábban is voltak magyar növendékek a Collegium Germanicumban, illetve mert a két ország politikailag közös érdekszférához tartozott. XIII. Gergely az 1580. április 13-án kelt Ita sunt humana kezdetű bullájával egyesítette a két intézményt, és elrendelte, hogy a neve Collegium Germanicum et Hungaricum legyen. Döntése értelmében a kollégiumban száz német tanuló mellett tizenkét magyar diáknak kellett lennie. A „hungaricum” kifejezés lényegében a Szent Korona országaira utal, a történelmi Magyarországra, amely abban az időszakban sokféle nép természetes együttélését jelentette. Ennek megfelelően érkeztek magyarok az ország minden részéből – Felvidékről, Kárpátaljáról, Partiumból, Erdélyből, Bánátból-Bácskából -, de jöhettek az intézménybe szlovákok a Felvidékről, és természetes volt a horvátok és a szlovének jelenléte is. A „germanicum” jelző ugyanígy elsősorban a német ajkú katolikusokra vonatkozott – a Nyugatrómai Császárság politikai és területi fennállása jegyében -, de hagyományosan érkeztek diákok Luxemburgból és időnként a mai Benelux, valamint a skandináv országokból is. Évszázadokon keresztül lényegében töretlen volt a magyar jelenlét a római házban. Gyümölcseként e jelenlétnek időről időre olyan papok térhettek haza, mint Prohászka Ottokár…
A II. vatikáni zsinatig a kollégium közös nyelve a latin volt. A magyarok a kollégiumban is, de a Gergely Egyetemen is kitűntek jeles latintudásukkal, hála a magas szintű otthoni képzésnek. Nyilvánvaló azonban, hogy a kollégium nagy többségét adó német ajkú tanulók miatt a diákok egymás közötti nyelve a német volt – és maradt napjainkban is. Ez persze komoly feladat a magyar diákok számára, ugyanakkor nagy lehetőség is. Az ötéves tanulmányi idő felfogható egyetlen nagy nyelvkurzusnak, hiszen mindemellett természetesen a befogadó ország, Itália nyelvét is el kell sajátítaniuk.
A II. világháborút követően a kommunista, ateista vezetés jelentős veszélyt látott a Vatikánban, ezért megtiltotta az intézmény hallgatóinak magyarországi utánpótlását. Ellenben folyamatos volt a horvát és szlovén diákok jelenléte, akiket Tito Jugoszláviája érdekes módon kiengedett Rómába. Erdélyből hullámokban érkezhettek kispapok a hatvanas-hetvenes években. Ekkor tanult a Német-Magyar Kollégiumban többek között Jakubinyi György, a jelenlegi gyulafehérvári érsek is. A Hungaricum alapításának négyszázadik évfordulója kapcsán kialakult figyelem közepette a magyar politikai vezetés számára egyre kínosabbá vált, hogy az állítólag vallásszabadságot biztosító Magyarországról senki nem jön Rómába tanulni. Végül a kollégium magyarok nélkül ünnepelte az intézmény négy évszázados fennállását. A meghívott vendégek között azonban jelen volt a kollégium egykori növendéke, Lékai László bíboros, esztergomi érsek, Miklós Imre, az Állami Egyházügyi Hivatal vezetője, valamint Pedro Arrupe, a Jézus Társasága legfőbb elöljárója. Az ünnepi asztalnál köszöntő beszédek hangzottak el. Miklós Imre is felszólalt, zavartan magyarázta és védte a „Kádár-kormány egyházpolitikájának kicsike lépteit”. E kínos, feszengő helyzetben P. Arrupe zseniális diplomáciai érzékkel „értelmezni” kezdte Miklós Imre szavait, majd kijelentette: „Ha jól értelmezem az államtitkár úr szavait, akkor a következő tanévben itt két magyar diák kezdi meg tanulmányait…” Így is lett, az 1978-79-es akadémiai évre a magyar egyház két kispapot küldhetett Rómába. A következő években érkezett növendékek között volt Marosi Izidor, Kada Lajos, Cserháti József, Veres András és Vértesaljai László is. Négyszázharminc év alatt körülbelül hétezren tanultak a kollégium falai közt, közülük közel nyolcszáz magyar fiatal.
