Cirillt Jeruzsálemben szentelték pappá, és ékesszólásának hamarosan híre ment. Egyszerű pap létére böjti időben ő helyettesítette a püspököt a hitújoncok keresztelési előkészítésében. 350 táján, Maximosz püspök halála után jeruzsálemi püspökké választották.
Nemsokára azonban Cirill és metropolitája, a cézáreai Akakiosz között megromlott a viszony. Minden jel arra mutat, hogy a rang kérdése volt a tét. Püspöki székének apostoli eredetére hivatkozva Cirill kivonta magát Akakiosz tekintélye alól, a metropolita pedig azt vetette a szemére: az éhínség idején egyházi javakat adott el, hogy árából a híveket segítse. A viszály valódi oka az volt, hogy Akakiosz egy követ fújt az ariánusokkal. Mivel az udvarnál jó kapcsolatai voltak, sikerült elérnie, hogy Cirillt megfosszák hivatalától. Cirill azonban föllebbezett ez ellen. Akakiosz egy csapat katonával jelent meg, száműzte riválisát, és ariánus püspököt ültetett a helyébe.
Cirill először Antiochiába, majd Tarzuszba menekült. Püspöktársa, Silvanus, bár vonzódott az ariánusokhoz, barátságosan fogadta, sőt azt is megengedte, hogy gyakorolja püspöki tisztségét, és prédikáljon. Beszédei miatt Cirillt hamarosan megkedvelték Tarzuszban. Egy szeleukiai zsinat rehabilitálta, de nem sokkal ezután az Akakiosz elnökletével tartott konstantinápolyi zsinat újból megfosztotta hivatalától. Iulianus császár uralkodásának kezdetén kihasználta a fordulatot, és visszatért püspöki városába. Hányattatásai azonban még nem értek véget: Valens császársága alatt ismét elűzték, ami mutatja, hogy az arianizmus esküdt ellenségének számított. Csak 378-ban foglalhatta el újra püspöki székét – ekkor már végleg, 387-ben bekövetkezett haláláig. A 381. évi konstantinápolyi zsinat, amelyen részt vett, elismerte jog szerint való püspöknek. Püspökségének 38 évéből 16-ot száműzetésben töltött.
Hazatérése után rendet kellett tennie. A város két táborra szakadt: az ariánusokra és ellenfeleikre. Cirill föllépett ugyan az ariánusok ellen, de legfontosabbnak az Egyház egységéért való munkát tekintette. Élete utolsó éveit arra fordította, hogy helyreállítsa a békét, és a harc fájdalmas esztendeinek sebeit begyógyítsa. „A tévedés sokarcú, de az igazságnak csak egy arca van” – mondta.
Katekétaként vált leginkább ismertté 24 katekézise révén, amelyekben a legfőbb hitigazságokról és a három beavató szentségről, a keresztségről, a bérmálásról és az Eucharisztiáról tanít. Nem esik korának oly gyakori túlzásaiba, amelyek a házasság vagy a test ellen támadtak. Nem ócsárolja a testet, hanem a teremtés csodáját látja benne.
