Bernardin Massa Marittimában, Siena közelében született ugyanabban az évben, amikor Sienai Szent Katalin meghalt. Családja gazdag volt, édesapja egy bányát vezetett, de Bernardin még nem volt négyéves, amikor szüleit elvesztette. Az árván maradt fiút rokonok vették magukhoz.
A sienai egyetemen tanult. Amikor húszéves lett, kitört a városban a pestis. A gazdagok vidéki birtokaikra menekültek; Bernardin azonban a városban maradt. A pestis őt is megfertőzte, de meggyógyult. Vagyonát szétosztotta a szegények között, és 1402-ben felvételét kérte egy minorita kolostorba. Nem sokkal később az obszervánsokhoz, a ferences rend legszigorúbb ágához csatlakozott. 1404-ben pappá szentelték. Ezután hosszú ideig egy magányos kolostorban élt a hegyek között. A rend egyik prédikátora hirtelen megbetegedett, és Bernardinnak kellett helyettesítenie. Beszéde olyan mély benyomást keltett, hogy a nép azt követelte, hogy ő legyen a milánói nagyböjti szónok. 1417-től ünnepelt szónokként bejárta Itáliát.
A keresztes hadjáratok nyomán kibontakozó korai kapitalizmus nemcsak pénzt hozott Itáliába, hanem nyomorúságot is. Bernardin önként vállalt szegénységében a szegények és jogfosztottak bizalmát élvezte, de képes volt a gazdagok és hatalmasok megszólítására is. Amit a jómódúak szociális kötelességeiről mondott, előtte senki sem ismerte fel ennyire világosan. Híd volt a kibékíthetetlennek tűnő ellentétek között: gazdag és szegény, egyházi és világi hatalom között. Foglyokat szabadított ki, súlyos adósságok elengedését sikerült elérnie. Szükség esetén magát ajánlotta fel váltságdíjul. Házasságtörők kezdtek új életet, nyilvános bűnösök tértek vissza az egyházba, szegényeket és árvákat segítettek, viszályok szűntek meg a hatására.
Rágalmazói feljelentették Rómában, ezért V. Márton pápa eltiltotta a további prédikálástól. Nehéz helyzetében barátot talált Kapisztrán Szent János személyében, és az ő segítségével tisztázta magát. A pápa elismerte Bernardin ártatlanságát, és felajánlotta neki a sienai püspökséget, Bernardin azonban nem fogadta el.
Nem sokkal utóbb IV. Jenő lett a pápa. Ekkor újabb csapás érte Bernardint: prédikáció közben másodszor is letartóztatták – úgy tűnik, ellenségei az új pápánál is bepanaszolták. Miután tisztázta magát, és ismét szószékre lépett, az emberek óriási lelkesedéssel fogadták.
Folytatta missziós munkáját, a vidéket járva prédikált. 1436-ban azonban fel kellett hagynia ezzel, mert az obszervánsok általános helynökévé választották. Nagy hatással volt a rend fejlődésére, fáradhatatlanul terjesztette a renden belüli reformokat, és missziósokat küldött Ázsiába. Azonban szíve visszahúzta régi életéhez, és 1442-ben meggyőzte a pápát, hogy fogadja el lemondását. Haláláig folytatta hitszónoki tevékenységét.
