Nápolyi nemesi családból származott, nyolc testvére közül ő volt a legidősebb. Egész fiatalon a polgári és egyházi jog doktora lett. Kétéves gyakornokság után ügyvédként kezdett működni, és sikert sikerre halmozott. Huszonhét évesen vesztett a gravinai hercegnek a toscanai nagyherceggel szemben indított perében. Ez annyira megrendítette, hogy elhatározta: pap lesz. Felszentelése után Nápolyban kezdett lelkipásztorkodni. Belépett egy világi papokból álló missziós társulatba, és szorgalmazta a lelkipásztorokat segítő hívek kiképzését. Megszervezte a szegények és betegek gondozását. Lényegre törő, egyszerű és világos prédikációival jelentősen eltért a barokk elvárásoktól.
Harminchat évesen súlyos beteg lett. Lábadozásának idejét egy kis hegyi városban töltötte az Amalfi-öböl felett. Itt szembesült a hegyi pásztorok és parasztok mérhetetlen lelki elhagyatottságával, akiket soha nem kerestek fel papok. Úgy döntött, olyan rendet alapít, amely a vidék népének lelkigondozására szenteli magát. 1732-ben létrejött a redemptoristák, a Megváltóról nevezett missziós papok kongregációja. 1749-ben nyerték el a pápai jóváhagyást, és hamarosan – különösen miután Hofbauer Szent Kelemen az Alpoktól északra fekvő országokban is meghonosította a rendet – az Egyház egyik legnagyobb újkori férfiszerzetesrendjévé fejlődött, amely mind a mai napig tevékenykedik. Liguori Alfonz a nők számára szemlélődő rendet alapított, ők a redemptorisszák.
Alfonz a mezőkön és a szőlőhegyeken gyakran hallotta a dolgozó emberek énekét. Felfigyelt rá, hogy a nép mennyire szeret énekelni, és milyen szép dallamai vannak, míg a szövegeik színvonaltalanok, sőt olykor erkölcstelenek is. Ezért új szövegeket írt a népi dallamokhoz, és új dalokat is komponált. Így idővel helyet kapott az itáliai irodalomtörténetben mint népdalköltő.
Nagy gondot fordított munkatársai teológiai, erkölcstani képzésére. Mivel a meglevő kézikönyvek terjengősek voltak, erkölcstani tankönyvet írt számukra – ezzel az újkori erkölcsteológia klasszikus művét alkotta meg. Alfonz központi gondolata az Isten megváltó szeretete iránti hála volt. Fogadalmat tett, hogy soha egyetlen órát sem enged üresen elfutni, hanem minden idejét Krisztus megváltói művének szolgálatába állítja.
Hatvanhat éves korától tizenhárom éven át a Sant’Agata dei Goti-i Egyházmegye püspöke volt. Sokat betegeskedett, és hetvenkét éves korában a köszvény is gyötörni kezdte. Betegágyát könyvekkel bástyázta körül, és az ágy végébe órát állíttatott, hogy figyelmeztesse: életének minden percét Isten országa javára kell szentelnie. Csak hetvenkilenc évesen kapta meg az engedélyt, hogy elbúcsúzhasson az egyházmegyétől, és visszatérhessen redemptorista testvérei közé. Élete utolsó tizenkét évét Nápolytól délre, a Pagani melletti kolostorban töltötte.
