Az iskolák elvégzése után szónokként jó hírnévre tett szert Kappadókiában. A tudomány, a filozófia mindig jobban vonzotta, mint a gyakorlati élet, és a vallásgyakorlásban is a szemlélődés és a tevékeny szolgálat között őrlődött. Nazianzban vette fel a keresztséget apja kezéből, aki ezután maga mellett tartotta az egyházmegye szolgálatában, és később pappá is szentelte. Gergely azonban nehezen viselte a többé-kevésbé ráerőltetett szerepet, ezért elmenekült otthonról, és Vazulnál keresett menedéket. Barátja lelket öntött belé, így néhány hónap múlva hazatért, és lassan megtalálta helyét az egyházi életben. Érzékenység, szemlélődő hajlam, harmóniára törekvés jellemezte, és a teológiai vitákban mindig mérsékelt maradt.
Közben Vazul Cézárea főpásztora lett, és új püspökséget alapított Szaszimában. Gergelyt küldte oda püspöknek, akit fel is szenteltek, de sohasem foglalta el székét – ismét menekülőre fogta.
Remeteségbe vonult, ám nemsokára hazatért Nazianzba, hogy haldokló apja mellett lehessen, de nem kívánta átvenni a püspökséget. Szeleukeiába vonult vissza, hogy az aszkézisnek és a szemlélődésnek éljen. De itt sem találta a helyét, mert közösség nélkül sem volt boldog.
Apja halála után nem sokkal elveszítette édesanyját, majd barátját, Vazult is. Depresszióba esett: „Csak egyetlen kivezető úton találhatnám meg szenvedéseim végét, és ez a halál. De a másvilág is rémít, ha az e világ tapasztalatai alapján kell ítéletet alkotnom róla” – írta.
Végül maga a történelem fordított az életén. Az új császár, Theodósziusz a nikaiai hitvallást követte. A Keletrómai Birodalom fővárosa, Konstantinápoly templomai azonban még mind ariánus kézen voltak. A katolikus hívek közössége Gergelyhez fordult. Ezúttal is húzódozott ugyan, de elfogadta a város püspöki tisztségét. Ekkor mondott beszédei kiemelkedő és nagy hatású teológiai értekezések. Számos nehézséggel kellett megküzdenie, nem csupán a helyi egyház gyengeségével, de ellenfele is akadt: az ariánus Makszimosz. Ám a nép és a császár is Gergely mellett állt, így 381-ben a konstantinápolyi egyetemes zsinat hivatalosan is őt nevezte ki püspöknek. Életében először fogadott el hivatalt ellenkezés nélkül. A zsinat alatt azonban elvérzett a politikai és jogi csaták során. Felmentését kérte, amit meg is kapott.
Rövid ideig ismét Nazianzban segédkezett, majd miután minden vagyonát az ottani katolikus közösségre, illetve a rászorulókra hagyta, visszavonult szülővárosába, Arianzba. Haláláig filozófiával, költészettel foglalkozott, illetve kiterjedt levelezést folytatott. Nem annyira aktív lelkipásztori szolgálata, mint inkább misztikus, szemlélődő írói munkássága emelte őt az egyházatyák sorába.
