A szülők házassága azonban megromlott, és elváltak. Elizabeth másodszor veszített el egy anyát, ami súlyosan megviselte. Ráadásul édesapja hosszú időre Londonba utazott, így nővérével együtt apai nagybátyjáékhoz került, gyakorlatilag árvaként. Annak ellenére, hogy a város előkelőségeihez tartozott, fiatalsága nagyon csendesen és magányosan telt.
Tizenkilenc évesen férjhez ment egy fiatal és sikeres üzletemberhez, William Setonhoz. Öt gyermekük született. Feleségként Elizabeth folytatta azt a munkát, amelyet mostohaanyja mellett elkezdett: egy előkelő hölgyekből álló egyesület tagjaként szegényeket segített, betegeket látogatott.
Apja halála után William örökölte a családi üzletet. Ám nehéz évek következtek, több kereskedelmi hajó is elveszett a tengeren, ráadásul a családfő tuberkulózist kapott. Úgy döntöttek, Európába utaznak, egyrészt a levegőváltozás miatt, másrészt hogy személyesen felkeressék üzleti partnereiket. Azonban alighogy megérkeztek, William meghalt az olaszországi kikötővárosban, Livornóban. Elizabethet ez a tragédia még inkább Isten felé fordította. Olaszországi tartózkodása alatt megismerkedett a katolikus hittel – különösen közel került hozzá Mária, akire két anyja elvesztése után égi édesanyjaként tekintett.
Hazatérve felkereste New York akkor egyetlen katolikus egyházközségét (éppen katolikusellenes intézkedések voltak érvényben az államban, így csak egy templom működhetett), és 1805-ben megkeresztelkedett. Özvegyként, hogy megélhetését biztosítsa – sok más hasonló társadalmi helyzetben lévő hölgyhöz hasonlóan – lánynevelő intézetet alapított. Amikor azonban a szülők megtudták, hogy katolizált, kivették gyermekeiket az iskolából.
Ekkor került kapcsolatba a francia forradalom egyházüldözése elől Amerikába menekült katolikusokkal. Az emigráns közösséghez tartozó pap, Louis William Valentine Dubourg meghívta Elizabethet Emmitsburgbe, hogy legyen az ott alapított katolikus iskola és közösség munkatársa. Nem sokkal később Elizabeth életre hívta a lányok számára oktatást biztosító Szent József Akadémiát – ez volt az első ingyenes katolikus iskola Amerikában. Intézményeiben – a kortársak szemében érthetetlen módon – színes bőrű gyerekek is neveltek. Mindeközben közösség gyűlt köré – olyan nők, akik csatlakoztak hozzá a szegény gyerekeket felkaroló munkájában. 1809-ben Elizabeth letette a szerzetesi fogadalmakat, és 1812-ben hivatalosan is megalakult a Sisters of Charity of St. Joseph kongregáció, amelynek szabályzata Páli Szent Vince lelkiségén alapszik. Ekkor már két árvaházat és több iskolát is működtettek. Elizabeth utolsó éveit – bár súlyos beteg lett: ő is elkapta a tuberkulózist – a közösségi élet megszervezése és a tevékeny szeretetszolgálat töltötte ki. Elizabeth kezdeményezéséből alakult ki az Egyesült Államok ma is meglévő egyházközségi iskolarendszere. Ő lett az első amerikai születésű szent. 2009-ben az episzkopális egyház is felvette szentjei közé.
