Az egyetem megnyitásának helyszíne az esztergomi Várhegy volt. Az újjáépített, remekművű gótikus Szent Adalbert-székesegyházban bemutatott szentmise után Vitéz János esztergomi érseknek, Magyarország prímásának, Mátyás király fő- és titkos kancellárjának pompás reneszánsz freskódísszel ékesített palotájában folytatódott az ünneplés – nemzetközi hírű tudós tanárok részvételével. Az egyetem megálmodója és megszervezője maga az érsek volt, akinek nagy tudását, széles körű humanista műveltségét egész Európa tisztelte. A főpap valóban Pannónia fényessége volt – Lux Pannoniae – ahogyan Gasparus Tribracus modenai költő nevezte mecénását, Vitéz Jánost verseskötete címoldalán, ahol portréját is megfestette. A hatvanéves főpap küzdelmes, de eredményekben is gazdag életének koronája volt ez a nap, amelyet hosszú évtizedek kitartó munkájával készített elő.
Vitéz János mindössze két éve nyerte el esztergomi érseki székét, az ország legmagasabb főpapi méltóságát, amely anyagi fedezetet is nyújtott az egyetem felállításához. Érsekként egyik első teendője volt, hogy – Mátyás király egyetértésével – követséget küldjön Rómába, a pápához az új magyar, teljes jogú egyetem engedélyeztetésére. A háromszáz tagú, pompásan felszerelt lovas küldöttség élén Janus Pannonius pécsi püspök állt. Az engedély 1465. május 19-én kelt: Magyarország bármely városában, amelyet a király alkalmasnak talál, felállítható a – bolognai mintára szervezendő – egyetem. – Mátyás király az egyetem helyéül a Bécshez közeli Pozsony városát jelölte ki. Az egyetem tudományos műhelye azonban Esztergomban volt, és szellemi vezére János érsek. Vitéz János, a kisnemesi származású, zágrábi egyházmegyés pap már fiatalon, huszonnégy-huszonhat éves korában Zsigmond király budai kancelláriáján dolgozott. Itt ismerkedett meg a neves humanista tudóssal, Pier Paolo Vergerio padovai történészprofesszorral, aki 1418-ban híres könyvtárával együtt Budára költözött, és itt élt 1440-ben bekövetkezett haláláig. Vitéz János atyai jóbarátként tisztelte őt, akinek bizonyára nagy szerepe volt az itáliai humanistákkal való személyes kapcsolatainak kialakításában. Ezen itáliai kapcsolatok révén küldhette Vitéz János érsek unokaöccsét, Janus Pannoniust és számos magyar fiatalt Itália egyetemeire. S közben egyre érlelődött benne a hazai egyetem felállításának gondolata. Ehhez tudós tanárokat és biztos anyagi hátteret kellett biztosítania. Húsz évig tartó váradi püspöksége idején Vitéz már komoly ismeretségeket épített ki nemzetközi hírű tudósokkal, és létrehozta a maga nagyszerű könyvtárát is.
Így érkezett meg 1465-ben Esztergomba. Vespasiano da Bisticci, a jeles firenzei humanista és könyvkereskedő szerint János érseknek „Esztergomban az első dolga volt, hogy a vár falai között díszes könyvtárat építsen, mivel azt akarta, hogy itt a tudomány minden területe képviselve legyen. Meghozatott hazájába minden könyvet Itáliából és Itálián kívülről. És azokat, amelyeket megbízottjai nem találtak meg, lemásoltatta Firenzében, nem törődve a nagy költségekkel, csak szépek és hibátlanok legyenek. Kevés volt azoknak a könyveknek a száma, amelyek könyvtárában ne lettek volna meg.” Az egyetemalapítás anyagi alapja a prímás érseki szék elnyerésével valósult meg.
Még Antonio Bonfini is – aki jóval Vitéz János halála után, 1486-ban érkezett Magyarországra, és Mátyás király, majd Beatrix királyné szolgálatában állt – nagy elismeréssel szól az érsek emberi és műveltségbeli nagyságáról, esztergomi palotájának építészeti és képzőművészeti kialakításáról. Külön kiemeli kétnyelvű, latin és görög művekből álló könyvtárát. A görög nyelv ismerete ugyanis az itáliai humanistáknál sem volt általános. Vitéz János 1440-től a politikai életnek is egyik főszereplője volt. Jól látta, hogy a bajok legfőbb forrása az erkölcs hiánya. Ezért hangsúlyozta leveleiben, beszédeiben, az egyetem szervezésében és képzőművészeti megrendeléseiben az igazság, az erkölcs fontosságát. Callimachus jegyezte fel Vitéz Jánosról, hogy őnála „minden beszélgetés, vitatkozás az Igazra irányult. Nem tűrt különbséget szó és tett között. Ő és barátai napról napra tudósabbak és jobbak lettek.” Esztergomi dolgozószobája egykori pompás freskódíszében is kiemelt helyet kaptak az erények. Ezek közül maradt fenn a négy kardinális erény allegóriájának ábrázolása. A festett reneszánsz loggia alatt, a terem egykori központi helyén, az Igazság ünnepélyesen trónoló nőalakját látjuk, jobbjában pallossal, baljában a mérleggel. Az Okosság, a Mértékletesség és a Lelki erősség allegóriái az árkádsor egy-egy íve alatt állva jelennek meg, és az Igazság felé fordulnak. Az Igazság kiemelését jelzi, hogy az ülő alak éppen olyan magas, mint az állók. Platón és nyomában Szent Ágoston tanítását hirdeti itt a falképet megrendelő Vitéz János érsek: Iustitia non est nisi sit prudens, fortis, et temperas. Ez volt Vitéz János munkálkodásának legfőbb törekvése, hogy az Igazság hassa át az Értelmet, az Erőt és minden cselekedet Mértékét. Az erények felett Vitéz János dolgozószobájának boltozatán a festett égbolt volt látható. A zodiákusjegyek a hevederíven ma is láthatók. A bolygók képei a falak záródásában kaphattak helyet. Ezek is egy-egy erényre utaltak: az Okosságot jelképezte a Nap, az Erőt a Mars, az Igazságot a Jupiter és a Mértékletesség a Szaturnuszban diadalmaskodott.
