Azt tervezte, hogy a kármelitáktól átmegy a szigorúbb életet élő karthauzi rendbe, mert sokkal elkötelezettebb Krisztus-követésre vágyott. Ám találkozott Avilai Terézzel, aki végül meggyőzte, hogy ne hagyja el, inkább reformálja meg a rendet. Megalapították a sarutlan kármeliták első kolostorát – János ekkor vette fel a Keresztes nevet. A rend és a pápa a reformáció után szétszakadt világban nem örült a változásokat hirdetőknek. Jánost börtönbe zárták, és erőszakkal le akarták beszélni a reformokról. Ez azonban még mélyebb átalakulást indított el. Keresztes János ugyanis a börtönben, a lelki és fizikai gyötrelmek és elragadtatások közepette kezdett írni – művei a barokk misztika meghatározó alkotásai és máig ható lelki olvasmányok.
Megszökött a börtönből, és a következő évei bujdosásban teltek, ugyanakkor a változásokat már nem lehetett visszafordítani. XIII. Gergely pápa 1580-ban végül engedélyezte a sarutlan kármeliták önállósodását. Keresztes János lett a rend első elöljáróinak egyike, és az ő lelki vezetése alatt bontakozhatott ki a közösség szerte Spanyolországban.
